Raimundo de Poitiers recebe em Antioquia o rei Luís VII de França, líder da Segunda Cruzada (ilustração do século XIV)
Depois da queda do Condado de Edessa em 1144, Antioquia foi atacada por Nur ad-Din durante a Segunda Cruzada, perdeu muitos dos seus territórios orientais, e Raimundo de Poitiers morreu na Batalha de Inab em 1149. Balduíno III de Jerusalém foi na prática regente em nome de Constança de Antioquia até 1153, quando esta se casou com Reinaldo de Châtillon. Este iniciou imediatamente um conflito com o Império Bizantino, desta vez em Chipre, mas acabou por acordar uma paz com Manuel I Comneno em 1158
No ano seguinte Manuel tomou pessoalmente o controlo do principado. A partir desta data, o Principado de Antioquia tornou-se num vassalo de Bizâncio, até à morte do soberano em 1180. Apesar de o acordo estipular que o principado tinha de fornecer um contingente para o exército bizantino (forças de Antioquia participaram em um ataque aos turcos seljúcidas em 1176), também protegia a cidade de Nur ad-Din, em uma época em que corria seriamente o risco de ser perdida.
Reinaldo foi aprisionado pelos muçulmanos em 1160 e a regência foi assumida Patriarca latino de Antioquia, acontecendo que o príncipe só foi libertado em 1176 e nunca voltou a Antioquia. Entretanto Manuel I Comneno casou-se com a filha de Constança, Maria de Antioquia.

Miniatura da imperatriz bizantina Maria de Antioquia
Uma vez que a titularidade de Constança era apenas nominal, foi deposta em 1163 e substituída pelo seu filho Boemundo III de Antioquia. Este foi aprisionado por Nur ad-Din no ano seguinte na Batalha de Harim, e o rio Orontes tornou-se na fronteira entre Antioquia e Alepo. Boemundo voltou em 1165, casou-se com uma sobrinha de Manuel e foi persuadido a instalar um patriarca ortodoxo grego na cidade.
A aliança com Bizâncio acabou com a morte do imperador Manuel em 1180. Subitamente Antioquia ficou sem a proteção do império, que tinha servido para afastar Nur ad-Din por vinte anos. O Senhorio de Saone, estabelecido como território vassalo do Principado de Antioquia acabou por ser perdido. Com a sua capital no Castelo de Saone, mas anteriormente incluindo as cidades de Sarmada (perdida em 1134) e Balatanos, Saone foi capturado por Saladino em 1188 ao seu último senhor cristão, e o castelo passou a ser conhecido por Cidadela de Saladino.
Mas, com a ajuda de frotas italianas, o principado sobreviveu ao ataque do vitorioso líder muçulmano ao Reino de Jerusalém. Antioquia e Trípoli não participaram da Terceira Cruzada, apesar de os sobreviventes do exército de Frederico Barbaruiva fazerem uma passagem breve na cidade em 1190 para enterrar o seu rei. O filho e sucessor de Boemundo III, Boemundo IV de Antioquia, tornara-se conde de Trípoli depois da Batalha de Hattin, e o seu outro filho, Raimundo IV de Trípoli, casou-se com uma princesa arménia em 1194.
Após a morte de Boemundo III em 1201 começou uma luta de poder entre Antioquia, representada por Boemundo de Trípoli, e a Arménia, representada por Raimundo-Roupen de Antioquia, neto do falecido soberano. Boemundo IV de Antioquia assumiu o controlo em 1207, mas Raimundo chegou a governar entre 1216 e 1219. Boemundo IV morreu em 1233 e o principado, governado pelo seu filho Boemundo V de Antioquia, não teve um papel importante na Quinta Cruzada, nas tentativas de tomada de Jerusalém por Frederico II da Germânia na Sexta Cruzada, nem na Sétima Cruzada de Luís IX de França.
Queda do principado
Em 1254 Boemundo VI de Antioquia casou-se com Sibila, uma princesa arménia, acabando com a luta entre os dois estados numa altura em que a Arménia era mais poderosa e Antioquia era essencialmente um estado vassalo. No entanto, ambas caíram no conflito entre os mamelucos e os mongóis. Quando estes últimos foram derrotados na Batalha de Ain Jalut em 1260, o sultão mameluco Baibars começou a ameaçar o principado que, como vassalo da Arménia, apoiara os mongóis.
Baibars acabou por tomar a cidade em 1268, e todo o norte da Síria foi rapidamente perdido. Vinte e três anos depois, a cidade de Acre, último bastião cruzado, foi tomada. O título de "Príncipe de Antioquia", simplemente nominal, passou para os reis de Chipre depois da extinção dos condes de Trípoli, e por vezes foi atribuído como uma honra aos membros mais jovens dessa casa real.
Príncipes e regentes de Antioquia (1098-1268)

Armas do Principado de Antioquia: Esmalte de prata com um ramo de feto em ouro bordado de verde, com o ramo voltado para baixo. O brasão é atribuído a Boemundo I de Taranto, apesar de ser posterior a este e só ter começado a ser usado cerca de meio século após a sua morte.
Casa de Hauteville
" 1098-1111 - Boemundo I
o 1100-1103 - Tancredo da Galileia (sobrinho de Boemundo, regente durante o seu aprisionamento)
o 1105-1111 - Tancredo da Galileia (regente durante a viagem de Boemundo à Europa)
" 1111-1130 - Boemundo II, filho de Boemundo I o 1111-1112 - Tancredo da Galileia (regente) o 1112-1119 - Rogério de Salerno (sobrinho de Tancredo da Galileia, regente) o 1119-1126 - Balduíno II de Jerusalém (regente)
" 1130-1163 - Constança, filha de Boemundo II o 1130-1131 - Balduíno II, rei de Jerusalém (regente) o 1131-1136 - Fulque, rei de Jerusalém (regente) o 1136-1149 - Raimundo de Poitiers (príncipe por casamento) o 1149-1153 - Balduíno III, rei de Jerusalém (regente) o 1153-1160 - Reinaldo de Châtillon (príncipe por casamento)
Casa de Poitiers
" 1163-1201 - Boemundo III o Gago, filho de Constança de Antioquia e Raimundo de Poitiers
o 1164-1165 - Amalrico I de Jerusalém (regente)
o 1193-1194 - Raimundo IV de Trípoli (regente)
" 1201-1216 - Boemundo IV o Zarolho, filho de Boemundo III
" 1216-1219 - Raimundo-Roupen, filho de Raimundo IV de Trípoli
" 1219-1233 - Boemundo IV (restaurado)
" 1233-1251 - Boemundo V, filho de Boemundo IV
" 1251-1268 - Boemundo VI o Belo, filho de Boemundo V [editar] Príncipes titulares de Antioquia (1268-1457)

Armas de Boemundo VI de Antioquia: quartelado, vermelho em 1 e 4, em 2 e 3 azul semeado de flores-de-lis em ouro. Foi o rei São Luís de França deu permissão para quartelar o seu brasão com o lis de França, o que leva a pensar que os anteriores príncipes poderiam ter o escudo todo vermelho.
Com o principado perdido para os mamelucos, o título passou a ser apenas nominal.
Casa de Poitiers
" 1268-1275 - Boemundo VI
" 1275-1287 - Boemundo VII de Trípoli, filho de Boemundo VI
" 1287-1299 - Lúcia de Trípoli, irmã de Boemundo VII
Casa de Toucy
" 1299-1300 - Filipe de Toucy, filho de Lúcia de Trípoli
Casa de Lusignan
O título passou para os reis de Chipre e Jerusalém, e por vezes foi atribuído como uma honra aos membros mais jovens dessa casa real.
" 1300-1308 - Margarida de Lusignan, última senhora de Tiro, neta de Boemundo IV
" 1300-1308 - Henrique II de Chipre
" João I de Lusignan, terceiro filho de Hugo IV de Chipre
" João II de Chipre, príncipe herdeiro do rei Jano de Chipre
" João de Coimbra (filho de Pedro de Portugal, Duque de Coimbra, o Infante das Sete partidas), casado com Carlota de Lusignan, princesa herdeira de Chipre (c. 1456-1457)